Jim Parsons es Sheldon Lee Cooper, físico teórico. Fue un niño superdotado proveniente del este de Texas. Pasó del quinto año de primaria a la universidad, tiene dos doctorados y una maestría. Es brillante y extremadamente soberbio, es consciente de que su inteligencia es superior a la de la mayoría de la gente y a la de sus propios amigos, a quienes se lo hace ver con frecuencia. Siempre menciona que tiene un coeficiente intelectual de 187, no teniendo reparos en mencionarlo como un argumento a su favor en las frecuentes discusiones; además, cuando se niega a ir a dar una conferencia dice: "No necesito la aprobación de mentes inferiores", pero cuando es con un gran número de personas sufre de miedo escénico. Tiene varios defectos de personalidad, como ineptitud social, absoluta falta de empatía, y es incapaz de detectar el sarcasmo, por todo esto se cree que sufre el síndrome de Asperger, (aunque los guionistas niegan que el personaje sufra dicho síndrome; argumentan "simplemente es así") además de tener trastorno obsesivo compulsivo de la personalidad (TOC de la personalidad), tendencia a la vanidad, hipocondría, etc. También es completamente incapaz de mentir y de guardar secretos. Su visión lógica de todas las situaciones que suceden a su alrededor le obliga a sacar conclusiones estrictamente científicas y por eso no está de acuerdo con las mentiras. Demuestra un genuino desinterés por el sexo. Suele ir vestido con un suéter y encima una camiseta con logotipos de superhéroes. Fanático empedernido de Star Trek, en especial de Spock, haciendo creer a sus amigos que su aguda audición se debe a su oído vulcaniano. Sheldon ha desarrollado verdaderos super-enemigos": Leslie Winkle, Barry Kripke y ahora últimoal actor Wil Wheaton, quien se personifica a sí mismo en la serie y con quien tiene una cuenta pendiente. Le gusta editar información de Wikipedia.Le encanta decir la palabra "Bazzinga" (Vacilón en Hispanoamérica; "zas, en toda la boca" en España) cuando alguien cae en una de sus bromas. No le gusta que le toquen la comida, algo que es su obsesión.
Johnny Galecki es Leonard Simeon Leakey Hofstadter, físico experimental. Obtiene su doctorado a los 24 años de edad. Si bien es mucho más sociable que Sheldon, al igual que Rajesh y Howard, nunca ha tenido éxito con las mujeres, pese a que de los cuatro es el único que ha tenido novias estables a lo largo de los capítulos de la serie, entre ellas la némesis de Sheldon: Leslie Winkle. Sus amigos le fastidian diciéndole que morirá solo como ellos, pero él no se rinde y siempre trató de conquistar a su vecina Penny, de la cual recibía ambiguas respuestas hasta que finalmente inician una relación en la tercera temporada para sorpresa de sus amigos. Su mejor amigo es Sheldon, ya que aceptó vivir junto a él, le apasionan los cómics y los videojuegos. Además es intolerante a la lactosa y padece miopía.
Penny, camarera y aspirante a actriz. Es la única amiga del sexo opuesto del grupo y la única que tiene un coeficiente intelectual normal. Es camarera en el famoso local "La fábrica de tartitas de queso" ("The Cheesecake Factory") y fue el amor platónico de Leonard durante las primeras temporadas, hasta que comenzaron una anhelada relación amorosa en la tercera temporada. No es muy inteligente pero sabe sacarse de apuros cuando es necesario. De cierta forma, Penny es quien intenta hacer la vida de sus amigos un poco más "normal", ya que se da cuenta de que 3 de ellos están ansiosos por conocer personas y establecer relaciones sociales, (claro, a excepción de Sheldon). Penny les invita a fiestas, organizó el primer cumpelaños de Leonard, y en general trata de que sus nuevos amigos conozcan más la vida de las personas corrientes. Sus relaciones sentimentales siempre han sido malas, ya que como ella las describe: "O sólo salgo con idiotas insensibles, o eran geniales y yo los convierto en idiotas insensibles". En un primer momento, intentó salir con Leonard pero ella misma se sentía menospreciada por éste y su mayor inteligencia, sin embargo en la tercera temporada comienza una relación con él que termina cuando ella no está segura de sus sentimientos.
Simon Helberg es Howard Wolowitz, ingeniero aeroespacial, ha trabajado en un proyecto secreto de la NASA de eliminación de residuos, o como sus compañeros lo llaman "un water espacial". Es judío y es una versión moderna de los Beatles: siempre viste ropa ajustada y psicodélica, además es alérgico a los cacahuetes. Su mejor amigo es Raj y aún vive con su madre, aunque él siempre dice "mi madre vive conmigo". Cree que todas las mujeres se sienten atraídas por él, pero la realidad no puede ser más distinta. Es un poco pervertido. Además de lo anterior, es el único de los cuatro amigos que no tiene un doctorado (sólo tiene una maestría), lo cual desata las burlas de Sheldon. Siempre que puede intenta inútilmente ligar con Penny mediante piropos, trucos de magia o insinuaciones subidas de tono, o con cualquier linda mujer, lo cual hace que ellas sientan bastante repulsión por él. No obstante, a veces se han llevado bien o servido de ayuda mutuamente, por ejemplo, cuando Penny le pidió a Howard que mantuviese a Leonard alejado de su piso para prepararle una fiesta o cuando llevaron juntos a Sheldon al departamento de tráfico. Mantuvo con Leslie Winkle una relación basada en el sexo, pero ella le abandonó. Actualmente, está saliendo con una compañera de Penny llamada Bernadette, con quien parece que lo único que tienen en común es el odio hacia sus respectivas madres.
Kunal Nayyar es Rajesh Ramayan Koothrappali, astrofísico. Este personaje representa el estereotipo de un hindú que reside en Estados Unidos. Su familia es muy rica y es quien menos problemas del grupo tendría si no fuera porque padece un raro trastorno (mutismo selectivo) que le impide hablar con las mujeres; sólo se comunica con ellas si está ebrio (o cree estarlo) o ha tomado una droga experimental, utilizada en estudios clínicos y que le ocasiona graves efectos secundarios. Odia la comida indú y se siente un poco discriminado por los demás, tanto por su origen hindú como por su incapacidad de hablar con las mujeres y en casos extremos, con hombres afeminados. Su mejor amigo es Howard, pese a que éste suele abandonarle para seguir a cualquier chica linda.
